Thuốc peptide thường được định nghĩa là các polyme bao gồm các liên kết amit có ít hơn 40 gốc axit amin.Do hoạt tính thụ thể cao và tính chọn lọc của thuốc peptide với nguy cơ tác dụng phụ thấp nên ngành công nghiệp dược phẩm rất quan tâm đến peptide.Trong thời kỳ này, cũng có nhiều loại thuốc ngôi sao, chủ yếu tập trung vào ngành bệnh chuyển hóa, chẳng hạn như somalutide tương tự GLP-1, peptide ức chế dạ dày (GIP) peptide-1 (GLP-1) giống tesiparatide và các loại thuốc kép khác. -chất chủ vận thụ thể.Ngoài ra, với sự gia tăng của thuốc PDC và RDC.Hiện nay, phương pháp điều chế thuốc polypeptide chủ yếu bao gồm tổng hợp hóa học và lên men sinh học.Quá trình lên men sinh học chủ yếu được sử dụng để sản xuất các peptide dài.Ưu điểm là chi phí sản xuất thấp nhưng không có khả năng đưa các axit amin không tự nhiên vào chuỗi peptide và không có khả năng thực hiện các hoạt động trang trí khác nhau trên chuỗi peptide.Vì vậy, ứng dụng của nó cũng bị hạn chế rất nhiều.Phương pháp tổng hợp hóa học bao gồm tổng hợp pha rắn và tổng hợp pha lỏng.Tổng hợp pha rắn có lợi thế đáng kể so với tổng hợp pha lỏng: có thể sử dụng lượng vật liệu dư thừa cho phản ứng để đảm bảo sự kết hợp hoàn toàn.Axit amin dư thừa, chất co ngót và sản phẩm phụ có thể được loại bỏ bằng các thao tác làm sạch đơn giản, tránh các hoạt động tinh chế và xử lý sau phức tạp và nâng cao hiệu quả công việc, vì vậy phương pháp tổng hợp pha rắn được sử dụng rộng rãi nhất.“Nguyên liệu thô tổng hợp hóa học để tổng hợp peptide bao gồm nguyên liệu ban đầu, thuốc thử và dung môi.”Chất lượng của chúng, đặc biệt là chất lượng của nguyên liệu ban đầu, có thể có tác động khác nhau đến chất lượng của API.Nguyên liệu ban đầu chủ yếu đề cập đến các dẫn xuất axit amin được đảm bảo cho axit béo biến đổi chuỗi peptide, polyethylen glycol, v.v. Là các mảnh cấu trúc quan trọng, chúng được phân loại là vật liệu trong cấu trúc API, liên quan trực tiếp đến chất lượng của API.Vì vậy, chúng ta nên tập trung vào việc kiểm soát nguyên liệu ban đầu.
I. Hợp lý hóa việc lựa chọn nguyên liệu ban đầu
ICHQ11 đề xuất rõ ràng rằng nếu một sản phẩm hóa chất bán trên thị trường được sử dụng làm nguyên liệu thô ban đầu thì người nộp đơn thường không cần phải thảo luận về tính hợp lý của nó.Các sản phẩm hóa chất được bán trên thị trường nói chung không chỉ có thể được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu cho thuốc mà còn có thể được bán ở các thị trường phi dược phẩm.Các hợp chất được tùy chỉnh và tổng hợp không thuộc về các sản phẩm hóa chất đang bán trên thị trường.Mặc dù không có thị trường phi dược phẩm để bảo vệ axit amin đáp ứng định nghĩa ICHQ11 về hóa chất được bán trên thị trường, nhưng chúng nhỏ gọn, khác biệt về mặt hóa học và có cấu trúc rõ ràng, dễ phân lập và tinh chế, đồng thời có thể được xác định và kiểm tra bằng các phương pháp phân tích thông thường. .Chúng có tính chất hóa học ổn định, dễ bảo quản, vận chuyển và tổng hợp.
tôi.Kiểm soát các chất liên quan trong nguyên liệu ban đầu
Các axit amin bảo vệ nói trên được đưa vào cấu trúc API như một phần cấu trúc quan trọng, liên quan trực tiếp đến chất lượng của API.Do đó, chúng ta nên kiểm soát chặt chẽ hàm lượng tạp chất trong nguyên liệu ban đầu, hiểu quá trình biến đổi và loại bỏ các tạp chất này trong quy trình đã thiết lập và cuối cùng làm rõ mối quan hệ giữa chúng và các tạp chất trong API.
Hiểu biết về nguyên liệu ban đầu của thuốc polypeptide
Thứ ba, dư lượng dung môi trong nguyên liệu ban đầu
Nhìn chung, do đặc thù của việc tạo peptide pha rắn, một lượng lớn dung môi sẽ được sử dụng để làm sạch nhựa peptide sau khi hoàn thành từng bước liên kết và tách axit amin khỏi lớp bảo vệ.Các peptit thô thu được bằng cách crackinh nhựa peptit cũng sẽ được tạo ra bằng HPLC và đông khô.Do đó, có rất ít rủi ro rằng một lượng nhỏ dung môi gắn với các axit amin bảo vệ sẽ được chuyển đến API cuối cùng.Tuy nhiên, cần đặc biệt chú ý đến dư lượng dung môi axetat, butyl axetat và rượu vì những dung môi này có thể gây ra tác dụng phụ với các axit amin hoạt động hoặc chuỗi peptit trong quá trình liên kết hoạt động của các axit amin.Ví dụ, trong quá trình liên kết axit amin, axit axetic còn sót lại sẽ phản ứng với nhóm amino tiếp xúc trên chuỗi peptit, dẫn đến chuỗi peptit bị đóng lại;Trong quá trình hoạt động của axit amin, dung môi rượu dư có thể phản ứng với nhóm cacboxyl hoạt động, dẫn đến sự thụ động của axit amin hoạt động, làm giảm lượng tương đương của axit amin và cuối cùng dẫn đến sự liên kết axit amin không hoàn chỉnh và thiếu tạp chất peptide.Công ty kiểm soát butyl acetate, rượu, metanol và axit axetic trong COA, lấy axit amin từ Zheng Yuan Biochemical làm ví dụ.Tiêu chuẩn cho butyl axetat là 0,5% butyl axetat, thực tế được phát hiện là 0,10%.Theo ICHQ3C, butyl axetat đối với ba loại dung môi, đặt tiêu chuẩn 0,5% hoặc ít hơn phù hợp với yêu cầu của ICHQ3C, nhưng việc xem xét quá trình acetyl hóa butyl axetat có thể dẫn đến rủi ro, đồng thời xử lý butyl axetat để tiêu chuẩn hóa nghiên cứu để xác định tiêu chuẩn phù hợp hơn.
Thời gian đăng: 29-08-2023